РАДИАЦИЯ И РИСК
Бюллетень Национального радиационно-эпидемиологического регистра
c 1992 года
О журнале : 2016 : Том 25, №3 : Цитотоксические эффекты комбинированного действия ионизирующего излучения и конъюгатов доксорубицина с дендритным полимером и векторным белком на опухолевые клетки in vitro

Цитотоксические эффекты комбинированного действия ионизирующего излучения и конъюгатов доксорубицина с дендритным полимером и векторным белком на опухолевые клетки in vitro

«Радиация и риск». 2016. Том 25. № 3, с.46-56

DOI: 10.21870/0131-3878-2016-25-4-46-56

Сведения об авторах

Замулаева И.А. – зав. отделом, д.б.н., проф. МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России. Контакты: 249036, Калужская обл., Обнинск, ул. Королёва, 4. Тел.: +7 (484) 399-71-88; e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. .
Чурюкина К.А. – научн. сотр. МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России.
Матчук О.Н. – научн. сотр. МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России.
Яббаров Н.Г. – ст. научн. сотр., к.б.н. МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России.
Макаренко С.А. – научн. сотр. МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России.
Жунина О.А. – ст. научн. сотр., к.б.н. Автономная некоммерческая организация «Институт молекулярной диагностики», Москва.
Кондрашева И.Г. – директор по инновационному развитию, к.б.н. Автономная некоммерческая организация «Институт молекулярной диагностики», Москва.
Северин Е.С. – ген. директор, д.х.н., чл.-корр. РАН. Автономная некоммерческая организация «Институт молекулярной диагностики», Москва.

Аннотация

Дендритные полимеры (дендримеры) являются перспективными наноконтейнерами для направленной транспортировки противоопухолевых препаратов в клетки-мишени. Однако комбинированное действие ионизирующего излучения и дендримеров, конъюгированных с противоопухолевыми препаратами и векторными молекулами, практически не исследовано, поэтому является целью данной работы. Нами были использованы полиамидоаминовые (РАМАМ) дендримеры второго поколения (G2), ковалентно конъюгированные с доксорубицином (Докс) и векторным белком (рекомбинантным фрагментом третьего домена альфа-фетопротеина – 3D). Сравнивали цитотоксическое действие и внутриклеточное накопление Докс при одиночном и комбинированном действии ионизирующего излучения, свободного Докс, немодифицированных дендримеров второго поколения, нагруженных Докс (G2-Докс), и конъюгатов тех же дендримеров с векторным белком и Докс (3D-G2-Докс) на клетки рака молочной железы двух линий in vitro (MCF-7 и MCF-7/MDR1). Для линии MCF-7 использование конъюгатов Докс с дендримерами в комбинации с облучением оказалось не эффективным, поскольку не усиливало цитотоксическое действие облучения. Для линии MCF-7/MDR1 показан синергический характер комбинированного действия G2-Докс или 3D-G2-Докс и облучения. Таким образом, с точки зрения общего цитотоксического действия на стабильные линии опухолевых клеток использование изученных конъюгатов Докс с дендримерами является оправданным только в комбинации с облучением и только в случае высокой экспрессии Р-гликопротеина, определяющей множественную лекарственную устойчивость опухолевых клеток линии MCF-7/MDR1.

Ключевые слова
доксорубицин, дендримеры, ионизирующее излучение, цитотоксическое действие, альфа-фетопротеин, опухолевые клетки, рак молочной железы, MCF-7, MCF-7/MDR1, проточная цитометрия.

Список цитируемой литературы

1. Hagtvet E., Røe K., Olsen D.R. Liposomal doxorubicin improves radiotherapy response in hypoxic prostate cancer xenografts //Radiat. Oncol. 2011. V. 6. P. 135.

2. Peters T., Grunewald C., Blaickner M., Ziegner M., Schütz C., Iffland D., Hampel G., Nawroth T., Langguth P. Cellular uptake and in vitro antitumor efficacy of composite liposomes for neutron capture therapy //Radiat. Oncol. 2015. V. 10. P. 52.

3. Jung J., Jeong S.Y., Park S.S., Shin S.H., Ju E.J., Choi J., Park J., Lee J.H., Kim I., Suh Y.A., Hwang J.J., Kuroda S., Lee J.S., Song S.Y., Choi E.K. A cisplatin-incorporated liposome that targets the epidermal growth factor receptor enhances radiotherapeutic efficacy without nephrotoxicity //Int. J. Oncol. 2015. V. 46, N 3. P. 1268-1274.

4. Kato S., Kimura M., Miwa N. Enhanced radiosensitization by the cationic liposome-encapsulated thymidine analogue BrdU through the increased intracellular BrdU-uptake on human melanoma as compared to anionic or nonionic liposomal or free BrdU //J. Biomed. Nanotechnol. 2014. V. 10, N 11. P. 3280-3290.

5. Gillies E.R., Fréchet J.M. Dendrimers and dendritic polymers in drug delivery //Drug. Discovery Today. 2005. V. 10, N 1. P. 35-43.

6. Bonner J.A., Lawrence T.S. Doxorubicin decreases the repair of radiation-induced DNA damage //Int. J. Radiat. Biol. 1990. V. 57, N 1. P. 55-64.

7. Lawrence T.S., Blackstock A.W., McGinn C. The mechanism of action of radiosensitization of conventional chemotherapeutic agents //Seminars in Radiation Oncology. 2003. V. 13. P. 13-21.

8. Supiot S., Gouard S., Charrier J., Apostolidis C., Chatal J-F., Barbet J., Davodeau F., Cherel M. Mechanisms of cell sensitization to alpha radioimmunotherapy by doxorubicin or paclitaxel in multiple myeloma cell lines //Clin. Cancer. Res. 2005. V. 11, N 19. P. 7047-7052.

9. Ницветов М.Б., Москалева Е.Ю., Посыпанова Г.А., Макарова О.В., Степанов В.А., Рогов К.А., Коромыслова И.А., Караулов А.В., Северин С.Е., Северин Е.С. Изучение экспрессии рецептора АФП в опухолевых и нормальных тканях человека с помощью иммуногистохимического метода //Иммунология. 2005. Т. 26, № 2. С. 122-125.

10. Yabbarov N.G., Posypanova G.A., Vorontsov E.A., Popova O.N., Severin E.S. Targeted delivery of doxorubicin: Drug delivery system based on PAMAM dendrimers //Biochemistry (Moscow). 2013. V. 78, N 8. P. 1128-1140.

11. Abdullah A.H.A.F., Fazren A., Mariusz S., Istvan T. Peptide conjugation via CuAAC ‘click’ chemistry //Molecules. 2013. V. 18, N 11. P. 13148-13174.

12. Петин В.Г., Жураковская Г.П., Комарова Л.Н. Радиобиологические основы синергических взаимодействий в биосфере. М: Геос, 2012. 219 с.

13. Zhang J., Zhou F., Wu X., Zhang X., Chen Y., Zha B.S., Niu F., Lu M., Hao G., Sun Y., Sun J., Peng Y., Wang G. Cellular pharmacokinetic mechanisms of adriamycin resistance and its modulation by 20(S)- ginsenoside Rh2 in MCF-7/Adr cells //Brit. J. Pharmacol. 2012. V. 165. P 120-134.

14. Baldini N., Scotlandi K., Serra M., Shikita T., Zini N., Ognibene A., Santi S., Ferracini R., Maraldi N.M. Nuclear immunolocalization of P-glycoprotein in multidrug-resistant cell lines showing similar mechanisms of doxorubicin distribution //Eur. J. Cell. Biol. 1995. V. 68. P. 226-239.

15. Gong Y., Duvvuri M., Krise J.P. Separate roles for the Golgi apparatus and lysosomes in the sequestration of drugs in the multidrug-resistant human leukemic cell line HL-60 //J. Biol. Chem. 2003. V. 278. P. 50234- 50239.

16. Munteanu E., Verdier M., Grandjean-Forestier F., Stenger C., Jayat-Vignoles C., Huet S., Robert J., Ratinaud M.H. Mitochondrial localization and activity of P-glycoprotein in doxorubicin-resistant K562 cells //Biochem. Pharmacol. 2006. V. 71. P. 1162-1174.

17. Myers C.E., McGuire W.P., Liss R.H., Ifrim I., Grotzinger K., Young R.C. Adriamycin: the role of lipid peroxidation in cadiac toxicity and tumor response //Science. 1977. V. 197, N 4299. P. 165-167. Радиация и риск. 2016. Том 25. № 3 Научные статьи 55

18. Doroshow J.H. Anthracycline antibiotic-stimulated superoxide, hydrogen peroxide, and hydroxyl radical production by NADH dehydrogenase //Cancer Res. 1983. V. 43. P. 4543-4551.

19. Ravid A., Rocker D., Machlenkin A., Rotem C., Hochman A., Kessler-Icekson G., Liberman U.A., Koren R. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 enhances the susceptibility of breast cancer cells to doxorubicininduced oxidative damage //Cancer Res. 1999. V. 59. P. 862-867.

Полная версия статьи